Сюжет игры Metro 2033 рассказывает о том, как после ядерной войны оставшиеся в живых люди нашли убежище в туннелях и станциях московского метрополитена. Главным героем выступает молодой выживший по имени Артём, который должен защитить свою станцию от различных угроз, скрывающихся в метро. 

Некоторые события сюжета:

• Артём просыпается на станции ВДНХ и узнаёт о нападении мутантов. 
• Хантер, сталкер, помогает Артёму отбиться от мутантов и предупреждает его о грядущей опасности. 
• Артём отправляется в Полис, могущественную станцию, чтобы попросить помощи у местных сталкеров. 
• Артём добирается до станции Рижская, где сталкивается с бандитами и спасает Бурбона. 
• Артём и Бурбон отправляются на станцию Сухаревская, но Бурбон погибает. 
• Артём добирается до станции Тургеневская, которая подвергается атакам мутантов. 
• Артём спасает станцию и отправляется на станцию Кузнецкий Мост, где его арестовывают красные. 
• Артём сбегает из плена и находит убежище у Ульмана и Павла, бойцов со станции Полис. 
• Артём рассказывает Мельнику, лидеру станции, о чёрных и просит помощи. 
• Мельник предлагает свою помощь и планирует найти военный бункер D6 для ракетных установок. 
• Артём и Мельник находят бункер и оживляют ракетный командный центр. 
• Артём устанавливает лазерные целеуказатели на вершине Останкинской телебашни и наводит ракеты на улей чёрных. 
•  Артём наблюдает, как ракеты уничтожают улей чёрных, но понимает, что это был неправильный выбор. 

В игре есть возможность получить альтернативную концовку, отличающуюся от сюжета первоисточника.